À la recherche d'une pilule pour soulager le vieillissement

L'inflammation chronique est à l'origine de maladies comme la maladie d'Alzheimer ou le diabète. Les scientifiques s'efforcent de désactiver l'un des mécanismes qui en sont la cause 

                                    L'activité physique est un autre moyen de réduire l'inflammation chronique qui accompagne l'âge

Notre organisme possède des mécanismes qui sont utiles à un moment de la vie, mais qui deviennent mortels plus tard. La capacité des cellules à se mettre en place pendant le développement embryonnaire est nécessaire pour que nous puissions nous former correctement, mais cette même capacité à se déplacer devient une menace lorsqu'elle est récupérée par les cellules tumorales qui colonisent d'autres organes avec les métastases. Le système immunitaire possède un mécanisme qui, bien qu'il puisse être utile pour éliminer des infections ou réparer des blessures, finit par provoquer une inflammation chronique qui est à l'origine de maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la fibrose pulmonaire, le cancer ou la dépression.

Ces complexes protéiques, appelés inflammasomes, sont activés lorsqu'ils détectent une agression telle qu'un virus, une bactérie ou une blessure. Ce faisant, ils libèrent une protéine toxique, la cytokine interleukine-1, qui élimine la menace. "Ce mécanisme est apparu de manière évolutive lorsque nous avons vécu 20 ou 30 ans, comme une défense contre une agression aiguë, comme une hépatite ou un streptocoque, mais maintenant que nous vivons beaucoup plus longtemps, il est toujours en vigueur et il finit par être activé de manière chronique même s'il n'y a pas de stimulus infectieux", explique Esther Carrasco, chercheuse chez Allinky Biopharma. "Cette libération de cytokines toxiques produit des dommages cellulaires que l'on retrouve dans les maladies liées au vieillissement et aux inflammations chroniques, comme l'arthrite ou la démence", poursuit-il.

 Les souris génétiquement modifiées pour que ce gène soit inhibé ont une durée de vie plus longue et sont en meilleure santé plus longtemps que les souris sauvages 

 Allinky est l'une des entreprises qui tentent d'exploiter le potentiel des mécanismes de contrôle pour produire des traitements pour un grand nombre de maladies. Au cours des prochaines années, plusieurs essais cliniques permettront de tester des médicaments qui modulent les effets de l'inflammation, et des accords d'une valeur de plusieurs millions ont déjà été conclus pour des programmes visant à activer ou désactiver la protéine NLRP3, qui est la clé de ce mécanisme. En 2017, IFM Therapeutics a conclu un accord avec la société pharmaceutique BMS pour lequel elle a reçu 300 millions de dollars, ce qui pourrait être plus de 1 000 dollars si elle atteignait des objectifs avec des produits pour activer le NLRP3 dans les médicaments contre le cancer. L'année dernière, elle a conclu un accord avec Novartis pour un peu plus de 300 millions de dollars qui pourraient représenter plus de 1,5 milliard de dollars par cible dans les médicaments qui inhibent le NLRP3 pour lutter contre les maladies inflammatoires telles que l'arthrite.


L'un des aspects frappants de cette protéine NLRP3 est que, dans les expériences sur les animaux, son absence semble ne causer que des bénéfices. "Les souris génétiquement modifiées pour que ce gène [de traitement des protéines] soit inhibé ont une durée de vie plus longue et sont en meilleure santé plus longtemps que les souris sauvages. Ils ne vieillissent pas, ils restent jeunes plus longtemps et ils ont une meilleure santé cardiovasculaire", explique Mario Cordero, chercheur à l'université de Newcastle (Royaume-Uni). "Dans une étude parallèle, nous avons constaté que, dans des groupes de souris auxquelles nous avions donné un régime riche en graisses tout au long de leur vie, celles dont les gènes avaient été réduits au silence avaient une durée de vie plus longue et restaient en bonne santé plus longtemps, même en cas de mauvaise alimentation", ajoute-t-il. M. Cordero souligne toutefois que ces animaux vivent dans des conditions très contrôlées, et il n'est pas exclu qu'une personne dotée de ce mécanisme silencieux puisse avoir des problèmes. C'est quelque chose qui doit encore être étudié. De plus, lorsqu'ils ont essayé d'inhiber le PNLR3 avec des médicaments, les effets ne sont pas aussi bénéfiques que lorsqu'il est éliminé par modification génétique.

H. Martin Seidel, PDG d'IFM Therapeutics, a soutenu dans un article récent de Chemical and Engineering News, le journal de l'American Chemical Society, que les inhibiteurs NLRP3 pourraient être convertis en quelque chose de similaire aux statines. Des dizaines de millions de personnes dans le monde entier prennent ces médicaments pour abaisser leur taux de cholestérol afin de réduire le risque de problèmes cardiaques. Les nouveaux médicaments, si leur potentiel est confirmé, pourraient être pris quotidiennement pour combattre une série de maladies associées à l'inflammation chronique qui accompagne le vieillissement, comme la maladie d'Alzheimer, l'arthrite, le cancer ou le diabète. L'Atorvastatine, la statine phare de Pfizer, a réalisé à elle seule un chiffre d'affaires de plus de 120 milliards de dollars entre 1996 et 2011.

Des tests diagnostiques pour l'inflammation chronique pourraient aider à freiner la maladie d'Alzheimer tout en restant traitables

Pablo Pelegrin, chef d'un groupe de recherche à l'Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca en Murcie, a été l'un des scientifiques qui ont découvert comment le NLRP3 inhibe la molécule MCC950. C'est l'un des éléments qui servent de base à la conception de médicaments qui réduisent l'activité de l'inflammatoire. Pelegrin ne travaille pas sur le développement de ce type de médicaments, mais, en plus d'approfondir nos connaissances sur le fonctionnement de base de ces mécanismes, il pense que le développement de tests pour détecter leurs effets peut être utile pour lutter à temps contre des maladies telles que la démence. "Il y a des maladies dont nous ignorions l'origine inflammatoire, comme la maladie d'Alzheimer. Nous avons vu des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer traités avec des médicaments anti-inflammatoires et la progression de la maladie est ralentie et la mémoire est restaurée", a-t-il déclaré. "Chez l'homme, quand vous voyez la maladie d'Alzheimer se manifester, vous avez déjà des dommages neuronaux et vous ne pouvez rien faire", poursuit-il. Créer des tests de diagnostic pour détecter l'accumulation d'une inflammation invisible bien avant qu'elle ne cause des dommages irréparables serait un pas vers l'arrêt de la maladie d'Alzheimer, un défi que les scientifiques n'ont pas réussi à relever.

Bien que le mécanisme de lutte contre l'inflammation chronique soit une cible prometteuse, la voie à suivre pour le maîtriser ne sera pas facile. Normalement, les médicaments sont conçus en connaissant la structure de la protéine dont l'activité doit être modifiée. Comme s'ils étaient les pièces complémentaires d'un puzzle, le médicament est conçu pour s'adapter au puzzle. Mais la structure des inflammasomes n'est pas encore connue. "Ce sont de très grands complexes protéiques qui agissent de nombreuses manières différentes et il est difficile de concevoir des composés qui inhibent cette activité", reconnaît M. Pelegrin.


Le succès des médicaments qui seront testés sur l'homme dans les années à venir n'est pas garanti. En fait, ce n'est pas la première fois que l'on travaille sur cette maladie inflammatoire. Au début des années 2000, Pfizer a testé la molécule MCC950, découverte par les scientifiques de la société, pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. L'absence de cible claire et une certaine toxicité hépatique ont conduit à l'abandon des essais. La promesse d'une pilule quotidienne pour tenir en échec les maladies de la vieillesse risque de ne jamais être tenue.